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    尿源性干細胞的生物學分析及其運用

    時間:2018-09-05 16:01作者:學位論文網
    本文導讀:這是一篇關于尿源性干細胞的生物學分析及其運用的文章,USCs易獲取且增殖能力強, 不僅能有效分化成足狀突細胞、肌細胞、內皮細胞和泌尿道細胞, 還能分泌生長因子, 在組織再生方面是極具應用前景的種子細胞, 尤其是泌尿道生殖器的組織修復。

      Zhang等[1]于2008年首次從尿液中分離出一類具有祖細胞特性的細胞, 隨后證實這類有祖細胞特性的細胞是干細胞[2], 并命名為尿源性干細胞 (urine-derived stem cells, USCs) .USCs是一類增殖能力強, 具有多向分化能力, 能分化成脂細胞、成骨細胞、成軟骨細胞, 可取自體細胞用于治療, 無免疫原性, 不受倫理限制的細胞[2].這種來源無創、操作簡便的細胞一經公布就受到許多研究團隊的關注。尿液只需多次混合磷酸鹽緩沖液 (PBS) 、離心便可以從中獲得USCs.目前從正常人[3]或患各種腎小球疾病的患者[4]中都能成功分離細胞, 在蛋白尿中成功分離到細胞的概率更高[4];可獲取USCs的人群年齡跨度可從新生兒 (出生后28 d內) 到50歲;最少可取5 ml尿液進行分離。這類干細胞不僅可從健康人及患者身上獲得, 也可從多種動物身上獲得, 如恒河猴、豬和新西蘭大白兔等, 具有來源廣泛的特點, 便于后續實驗研究的開展。目前在人體中的研究顯示, USCs可能來自上尿道[5], 包括腎臟、腎盂、輸尿管。從上尿道中分離的干細胞和排泄尿中分離出的細胞一致, 這也縮小了USCs組織來源的研究范圍。Kang等[6]對同一位患者的脂肪干細胞和USCs在生物學特性方面進行了比較研究, 結果顯示, USCs比脂肪干細胞具有更強的增殖能力, 都具有低免疫原性, 可進行同種異體移植;并且USCs向肌細胞、神經細胞和內皮細胞分化能力更強, 這也提示USCs可能來源于外胚層或者中胚層。
     

    尿源性干細胞

      
      1、尿液中的細胞類型及USCs的獲取
      
      尿液是人體代謝產物, 包含尿素、尿酸及無機鹽等物質, 也包含組織脫落的細胞。凡是參與尿液形成過程的器官組織都有可能脫落細胞到尿液中。脫落到尿液中的細胞包含足突細胞、腎小球壁細胞、近曲小管細胞、遠曲小管細胞、腎小管上皮細胞、尿道上皮細胞及基底細胞、膀胱上皮細胞及基底細胞、尿道括約肌細胞以及干細胞等。
      
      早在20世紀60年代, Sutherland等[7]就從新生兒尿液中培養細胞, 他們培養出的細胞和羊水中培養出的細胞形態極為相似;羊水中的細胞可能來自嬰兒的皮膚、呼吸系統等, 也有可能來自嬰兒的尿路系統。所培養的細胞也是一類異質性的細胞群體。
      
      壁細胞和足突細胞分布于腎小球結構中, 發揮著重要的生理功能。Kabgani等[8]對壁細胞和足突細胞的細胞形態結構進行了大量研究, 發現它們非常相似。壁細胞以長梭形或多角扁平的鱗狀為主, 具有形成板狀偽足的潛能。而足突細胞則顯示出兩種不同的細胞形態, 初始是扁平狀細胞, 胞漿從核的周圍呈輻射分叉狀, 這一特點與壁細胞極其類似。足突細胞隨后會經歷從類似壁細胞形態向足突細胞形態轉化的過程。足突細胞是終末分化的細胞, 體外培養幾乎不再進行分裂, 而壁細胞則終身都處在分裂更新的狀態。腎小球壁細胞和足突細胞的祖細胞都是腎素系 (renin lineage) 細胞[9].
      
      尿液中還可能出現尿道上皮細胞以及腎小管上皮細胞, 它們在體外培養時具有一定的增殖分化能力[10].尿道上皮細胞克隆呈現出不規則的輪廓線, 可以體外傳代達6代之多, 并表達細胞角蛋白-7 (cytokeratin-7) .腎小管上皮細胞則呈現鵝卵石樣形態, 并表達碳酸酐酶 (carbonic anhydrase) .Rahmoune等[11]成功從健康人和2型糖尿病患者尿液中分離和連續培養近曲小管上皮細胞, 并作為研究糖尿病患者腎中葡萄糖轉運的人細胞模型。他們從尿液中分離的近曲小管上皮細胞與活檢的腎組織細胞表達相似的標記物, 如CD13/氨肽酶-N (aminopeptidase-N) , 堿性磷酸酶 (alkaline phosphatase) , 鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2 (sodium-dependent glucose transporters 2, SGLT-2) .尿液生成后暫時儲存在膀胱中。膀胱是一個空的球體, 膀胱上皮由3個細胞層組成, 每個細胞層都有不同的細胞形態。基底層的細胞直徑為5~10μm, 中間層細胞大約是20?m, 最上層的傘狀細胞是六邊形, 根據膀胱延展度測算, 直徑為50~120μm.膀胱上皮細胞的自我更新經證實是由基底細胞層融合形成中間細胞層、再融合形成傘狀細胞層完成的, 其中傘狀細胞的胞質有高密度的胞漿顆粒, 這可能和細胞骨架細纖維結構的存在有關[12].
      
      USCs是組織工程中極具應用前景的種子細胞, 其獲取是研究的基礎。Schosserer等[13]建立了一套標準的從人尿液中分離USCs的方法。他們采用Bharadwaj等[2]報道的p USCs培養基 (primary urine cells culture medium) 培養細胞時發現, 從男性尿液中成功分離USCs的概率要比女性高 (70%比42%) , 并且發現, 不管男女, 每個人都可以從尿液中獲得細胞。這提示我們每個健康人的尿液中都可以成功分離USCs.他們還對4種不同培養基進行優化篩選, 結果都能獲得USCs, 但采用p USCs培養基培養細胞時, 有最高的群體倍增數量;EGM-2培養基培養時群體倍增數量少, 提示EGM-2并不是培養USCs的最佳選擇。值得注意的是, 從將原代細胞種植在膠原上是否能促進其分離培養的探索中發現, 沒有鋪膠原的培養皿培養出的原代細胞克隆數目比鋪膠原的明顯增加。總結起來, USCs可以用不同的培養基培養, 但用p USCs培養基且不鋪膠原對于USCs擴增是最高效的。
      
      2、USCs的異質性及來源
      
      人的間充質干細胞是一類異質性的細胞群體, 這也反應在其各種不同的細胞形態以及生物學特性上[14].Zhou等[15]也發現尿液中有兩種形態的細胞, 命名為I型和II型。間充質干細胞或祖細胞都存在亞群, 如骨髓間充質干細胞 (BMSCs) [16]、羊水干細胞 (AFPCs) [17]、臍帶血干細胞 (UCBSCs) [18].有學者對這些干細胞或者祖細胞亞群的生物學特性進行了研究, 以期找到最為合適的細胞用于細胞治療[19-20].有趣的是, 它們的亞群都呈現出長梭形和圓形兩種形態。USCs自從被Bharadwaj等[2]證實后, 已有多個研究USCs生物學特性的報道, 結果顯示, 不同研究組觀察到的USCs形態并不一致, 這提示USCs并不是一類單一的細胞群體。Bharadwaj等[5]研究了來自上尿道的尿液中干細胞的生物學特性, 從形態上看, 細胞呈谷粒狀, 折光度較高;在他們公布的后續研究中細胞依然呈谷粒狀。然而Guan等[21]的研究顯示USCs呈長梭形的成纖維樣形態。而原本尿液來源細胞的形態從上皮樣到長梭形的成纖維樣都存在。Schosserer等[13]在研究中將細胞連續傳代至3代, 細胞呈現均一的長梭形后再用于后續試驗, 若仍是異質性的則舍棄。這也提示尿液中存在著不同類型的細胞, 谷粒狀折光度較高的細胞和長梭形成纖維樣的細胞有可能都是USCs.這使得進行深入研究USCs時面臨一個難題, 即USCs的異質性, 尤其是在當今細胞治療的規范化流程管理下, 這個問題就更加突出, 弄清這個問題也顯得尤為必要。
      
      USCs的異質性也與其來源密切相關。尿液形成過程中有諸多器官與組織參與。每一種組織中都存在干細胞或者祖細胞, 這使得USCs的來源有了諸多可能性。搞清楚USCs的來源對我們理解尿路系統中多能間充質干細胞的生物學作用將會有更好的幫助。
      
      由于從上尿道尿液中分離的細胞在細胞表型、分化能力上都具有干細胞的生物學特性[5], 這就使得USCs的來源可以縮小到上尿道范圍內。它有可能來自腎小球內腔上皮, 追根溯源可能是腎小管或腎乳頭。腎小球內腔上皮細胞具有自我更新的能力, 也能生成足狀突細胞和鄰近的管細胞[8-9,22-35].內皮干性的轉變是內皮細胞的細胞極性轉變成間充質干細胞的一個過程;這種多潛能基質細胞能夠分化成各種細胞修復和再生腎臟。從腎組織活檢中很容易獲得內腔細胞, 但要分離純的內腔細胞依然比較困難[36-37].
      
      此外, 一位接受了男性來源的腎移植手術的女性的USCs包含有Y染色體, 也表達正常腎細胞表面標志物 (PAX2和PAX8) , 足狀突細胞、腎小球內腔細胞的特異性基因及蛋白質標志物 (synaptopodin和podocin) [8-9,22-42], 提示USCs極可能來源于腎。更重要的是, USCs表達的CD146+/CD31-與腎內腔細胞和足狀突細胞的表達相似, 而腎小管內皮細胞、膀胱和泌尿道上皮和平滑肌細胞則不表達, 也暗示USCs是一種移行性細胞, 很有可能來自腎臟組織的內腔細胞和足狀突細胞[2].
      
      3、USCs的生物學特性
      
      3.1 USCs的自我更新能力
      
      USCs可從廢棄尿液中獲得, 并能從單個細胞形成數量龐大的細胞群[2,43], 有足夠的端粒酶長度和高端粒酶活性[2].新鮮尿液中獲得的USCs平均群體倍增的倍數達到49.5±7.2, 提示單個USCs在14周內能生成267個細胞, 在若干次傳代后都顯示出正常細胞核型。
      
      3.2 USCs的多向分化潛能
      
      USCs在體外能夠分化成多種細胞[2], 經合適的誘導培養基誘導后, USCs可誘導分化成各種類型的細胞, 其在基因水平、蛋白水平和細胞水平各自表達成骨細胞、成軟骨細胞、脂肪細胞、肌細胞、神經細胞和內皮細胞的特異性標志物。植入體內后, 誘導后的USCs可以形成功能性骨、軟骨、脂肪、肌肉、內皮和尿道組織。
      
      在輸尿管、膀胱或者尿道組織工程研究中, 泌尿道上皮細胞、內皮細胞和平滑肌細胞對于形成泌尿道上皮黏膜、血管和肌肉層是必需的。但是, BMSCs或者脂肪間充質干細胞 (ADSCs) 在泌尿道組織再生過程中形成泌尿道上皮細胞是一個難題[44-45], 常用的BMSCs可以分化成平滑肌細胞和內皮細胞, 但只有5%~10%的BMSCs表達泌尿道上皮細胞基因和蛋白標志物[46].其原因可能是要使基質細胞 (中胚層) 分化成泌尿道上皮細胞 (內胚層) 幾乎是不可能的。
      
      USCs可以分化成功能性的平滑肌細胞[47].USCs分化的肌細胞在基因水平和蛋白水平都表達α-平滑肌肌動蛋白 (α-SMA) 、肌間線蛋白 (desmin) 和肌球蛋白 (myosin) .在不同培養基中, 隨著時間推移, 這些標志物在m RNA水平和蛋白水平都呈現明顯的增加。
      
      采用USCs培養基進行培養, 轉染成纖維細胞生長因子2 (FGF2) 的USCs與未轉染FGF2的USCs都能向內皮細胞分化, 表達內皮細胞特異性的基因和蛋白標志物-CD31、血管性血友病因子 (v WF) 和內皮型一氧化氮合酶 (e NOS) , 形成具有屏障功能的內皮細胞, 利于早期血管形成;誘導的USCs移植到2型糖尿病大鼠皮下4周后有新生血管形成[48].
      
      3.3 USCs分泌營養因子和外源性生長因子
      
      USCs可以分泌外泌體 (exosomes, exo) [49], 減輕1型糖尿病大鼠早期腎衰竭。經多個實驗聯合證實其機制是由于外泌體抑制了足突細胞的凋亡, 同時又促進了血管生成。與細胞相比, USCs-Exo引發人體免疫排斥反應的可能性極小。USCsExo可持續穩定地供應, 將會是再生醫藥領域中極具前景的治療方式。
      
      4、USCs的應用研究
      
      4.1 USCs與泌尿道系統修復
      
      外傷、腫瘤、神經源性膀胱、某些先天性膀胱疾病等均可導致膀胱缺損, 需要修復重建膀胱, 這是臨床難題之一。小腸黏膜下層 (small intestinal submucosa, SIS) 是組織修復研究中較為成熟的生物材料。SIS是一種源于小腸的脫細胞基質材料, 具有天然膠原三維多孔結構和生物力學性能, 利于細胞的黏附增殖以及植入應用[50].有研究將由USCs分化而來的尿路上皮細胞 (urothelial cells, UCs) 和平滑肌細胞 (smooth musle cells, SMCs) 種植至SIS支架上, 植入裸鼠皮下, 組織學檢測結果顯示, UC-USCs表達UCs特異性標志物AE1/AE3和uroplakin-III, SMC-USCs表達SMC特異性標志物α-SMA、desmin、和myosin, 成功構建出類似天然膀胱組織的結構[47].Bodin等[43]采用相同方法將USCs源性UCs和SMCs種植至細菌纖維素 (bacterial cellulose, BC) , 最終也獲得了與正常機體膀胱壁結構相似、可進一步用于膀胱修復研究的修復材料。
      
      括約肌、神經中樞、尿道血管等損傷都會導致應激性尿失禁。有研究探討了過表達血管內皮生長因子 (VEGF) 對USCs植入裸鼠后血管生成、細胞存活率、細胞生長、肌肉表型的分化以及神經生成情況的影響[51].研究者用載有人VEGF165和綠色熒光蛋白基因的腺病毒感染USCs, 與人骨骼肌母細胞 (作對照) 懸浮于I-型膠原凝膠上植入到裸鼠體內, 結果表明, 過表達VEGF能使USCs在移植后促進血管化, 細胞存活率增加, 促進USCs肌細胞表型分化和神經分布。該方法對于細胞治療用于應激性尿失禁的臨床治療具有重要的指示意義。
      
      4.2 USCs與骨修復
      
      Guan等[52]將USCs種植在可降解的β-磷酸三鈣 (beta-tricalcium phosphate, β-TCP) 上, 在體外骨誘導培養基中培養7 d, 而后用于小鼠骨組織缺損修復, 結果顯示預后效果明顯較對照組好。同年他們發表了另一項研究成果:將骨形態發生蛋白 (BMP) -2基因轉入USCs, 在體外無需成骨誘導培養基, USCs即可自分化為成骨細胞;植入裸鼠體內6周后取材進行驗證, 發現有人源性的OCN (osteocalcin) , 提示移植的細胞不僅存活, 而且在植入原位刺激骨生成。這項研究中采用的是無血清培養基, 這為USCs將來應用于臨床治療奠定了基礎。
      
      4.3 USCs與糖尿病性勃起功能障礙
      
      比起其他的間充質干細胞, 不論是USCs還是經FGF2修飾過的USCs, 對于2型糖尿病性勃起功能障礙都有改善作用[48].將從健康捐獻者的尿液中收集到的USCs和轉染了FGF2的USCs (USCs-FGF2) 植入到海綿組織中, 觀察1周和4周, 植入USCs和USCs-FGF2后海綿內壓力 (ICP) 有明顯增加, 并且比28 d的平均動脈壓力有更高的增率。盡管原位上很少探測到植入的細胞, 但通過組織學和蛋白印跡分析可證實, USCs或者USCs-FGF2植入后, 海綿組織中內皮細胞和平滑肌細胞的標志物表達更高。這個研究證實USCs和USCs-FGF2的旁分泌起到了招募2型糖尿病小鼠自身細胞從而增加內皮細胞和平滑肌細胞的數量的作用。
      
      4.4 USCs促進傷口愈合
      
      盡管傷口愈合技術已有非常大的進步, 但仍需要新的治療策略來改善治療效果。有研究評估了USCs和聚己內酯/明膠 (PCL/GT) 改造的新型生物材料對傷口愈合的潛在用途, 即采用雙噴嘴靜電紡絲將PCL和明膠溶液在有機溶劑中旋轉制造PCL/GT復合網格, 并對PCL/GT膜的形態和親水性做了評價[53].其將健康個體分離USCs接種到PCL/GT上后, 檢查細胞黏附、形態、增殖和細胞毒性, 然后將USCs接種在PCL/GT混合納米纖維膜上, 并移植到兔全層皮膚缺損中以進行傷口修復。PCL/GT膜具有與皮膚組織相似的機械性能, 具有良好的生物相容性。與單獨使用PCL/GT膜或未治療的傷口相比, USCs-PCL/GT顯著加快兔全層皮膚傷口愈合, USCsPCL/GT治療的傷口閉合得更快, 上皮化、膠原形成和血管生成增強。此外, USCs可以分泌VEGF和轉化生長因子-β1 (TGF-β1) , 并且USCs條件培養基可增強內皮細胞的遷移、增殖和血管形成。該研究利用USCs治療, 提供了一種加速傷口閉合和促進血管生成的新策略。
      
      此外, 還有研究提出了一種簡單有效的方法, 即通過用生物玻璃 (bioglass, BG) 離子產物激活USCs來提高USCs的傷口愈合能力[54].BG激活的USCs增加了USCs和受體細胞之間的旁分泌作用, 這促進了內皮細胞毛細血管網絡的形成, 并刺激成纖維細胞的細胞外基質蛋白質的產生。此外, BG激活的USCs還可以刺激成纖維細胞和內皮呼吸之間的旁分泌作用。因此, 在細胞治療中, 用生物活性物質激活干細胞可能是提高干細胞再生能力的重要方法。
      
      5、USCs研究中有待解決的問題
      
      在USCs的研究中, 尚存在一些有爭議的假設。盡管研究模擬了植入細胞的存活率, 以及在組織修復過程中干細胞分泌生長激素和生長因子的作用, 但轉分化和旁分泌在各種組織再生過程中是否都起到了關鍵的作用還有待研究。
      
      其次, 是否需要引入外源性的生長因子來為促進血管生成提供營養支持也有爭議。有些組織本身具有豐富的血供, 比如膀胱。而在只是小部分組織修復時, 生長因子的加入有可能給治療帶來一定的風險。
      
      另外, USCs培養周期長, 在體外培養時需要6~7周才能達到億個細胞量[2].這是因為首次出現細胞克隆的時間較長, 平均在第8天出現第1個克隆, 且克隆數量較少, 1份樣品中只有1~3個克隆, 初次傳代通常在14 d左右[16].而組織工程修復需要大量的細胞。例如用細胞治療修復膀胱大約需要1.4×109個細胞[3], 這對USCs未來應用于臨床是一個限制。如何縮短細胞培養周期, 在更短時間內達到臨床細胞用量是一個值得考慮的問題。采用建立細胞庫的方法, 縮短培養周期, 達到隨用隨取, 也許是一種解決方法。
      
      USCs目前的研究還處在初期階段, USCs在分離效率上還有待提高, 尤其是從患者尿液中分離USCs還有待更多的研究。USCs也存在分離失敗的可能性, 如果不能取自體細胞用于治療, 那么對于同種異體USCs免疫相關的全面評價則更有待深入研究。
      
      6、小結
      
      總之, USCs易獲取且增殖能力強, 不僅能有效分化成足狀突細胞、肌細胞、內皮細胞和泌尿道細胞, 還能分泌生長因子, 在組織再生方面是極具應用前景的種子細胞, 尤其是泌尿道生殖器的組織修復。用USCs在治療糖尿病性勃起障礙, 應激性尿失禁, 尿道、膀胱重建和腎功能不足的模型中均顯示有較好的臨床應用價值。USCs除了可以應用于泌尿道生殖器組織修復, 還可能成為治療其他系統組織損傷或疾病的有效細胞來源。但目前USCs的各項研究尚仍處于初期階段, 還需做大量科研工作去解決存在的諸多問題。
      
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